Após passar um ano estudando fora por motivos misteriosos, Serena van der Woodsen está de volta em Nova York. Seu retorno agita o Upper East side, onde vivem os jovens mais privilegiados da cidade, como a sua melhor amiga, Blair Waldorf, o namorado de Blair, Nate Archibald, e ainda Chuck Bass. Enquanto lida com os problemas com a mãe, Lily van der Woodsen, e o irmão, Eric, Serena irá começar um relacionamento com Dan Humphrey, um garoto de um mundo completamente diferente.